首個中國人群卵巢Sertoli-Leydig細胞瘤基因突變圖譜研究

發布時間 :2021/03/15 來源 :和瑞基因

卵巢Sertoli-Leydig細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumors, SLCTs)是一種罕見的性索間質腫瘤,約占卵巢腫瘤的0.2-0.5%。好發于年輕女性,常常局限在一側卵巢,臨床多表現為激素相關癥狀和腹部包塊。根據Sertoli細胞呈腺管狀分化程度及原始性腺間質的數量,可分為四種組織學類型:高分化、中分化、低分化、網狀型,在后三種類型的腫瘤中,約20%可出現異源性分化。SLCTs發病隱匿,FIGO腫瘤分期和分化程度往往決定了SLCTs的治療方案及預后。低分化、網狀型、異源性分化及FIGO分期IC-III是預后不良的關鍵因素,復發死亡率較高。

既往研究已證實,DICER1基因突變與SLCTs的發生有關,但目前SLCTs研究僅集中在DICER1基因突變上,并沒有關于SLCTs基因突變全景圖譜方面的相關研究,亦沒有SLCTs全外顯子測序(WES)的相關研究。

北京協和醫院婦產科俞梅教授團隊與和瑞基因合作,首次應用WES對中國SLCTs患者的基因突變圖譜進行了研究,揭示了基因檢測在SLCTs患者中的臨床價值,研究成果刊登在《The Oncologist》雜志上(IF=5.2)。

研究方法

此項研究納入17例2012年1月至2018年10月在北京協和醫院經手術治療的SLCTs患者,中位年齡39歲。這些患者在第一次手術前5年內沒有接受過化療或放療,FIGO分期為IA期9例、IB期1例、IC期6例、IIIC期1例,組織學類型為中分化7例、低分化4例,其中有2例有異源性分化。6例患者接受了術后輔助治療,中位隨訪時間為49個月。研究者對17例患者的19份腫瘤樣本進行了WES測序,并進行了胚系突變、亞克隆進化、體系突變、致癌和抑癌基因突變,以及潛在藥物靶點的分析(圖1)。

圖1. 研究技術路線

研究結果

01 體細胞突變全景圖譜
體細胞突變方面(圖2),此項研究顯示最常見的突變基因分別是CDC27(10/19,52.6%)、DICER1(4/19,21.1%)、MUC22(4/19,21.1%)、MUC2(2/19,10.5%)、MUC17(2/19,10.5%)、RAD50(2/19,10.5%)、SON (2/19,10.5%)、ZNF708 (2/19,10.5%)、CACNA1E(2/19,10.5%)、KIF1B(2/19,10.5%)和PTH2(2/19,10.5%)。但CDC27經Sanger測序發現是一個假基因,被排除。基于COSMIC數據庫,SLCTs患者致癌性的驅動突變包括DICER1(4/19,21.1%)、ATF1(1/19,5.3%)、BCL11A(1/19,5.3%)、FGFR1 (1/19, 5.3%)、FOXL2(1/19,5.3%)、MUC16(1/19,5.3%)、MUC4(1/19,5.3%)、PABPC1(1/19,5.3%)、PRDM16(1/19,5.3%)和QKI(1/19,5.3%)。這些基因顯著富集在3條腫瘤相關的通路:醛固酮合成和分泌(PLCB1,ATF1, CAMK1D,PDE2A;p=0.004)、乳腺癌(JAG2,NOTCH4, DLL4,FGFR1; p=0.017)和P13K-Akt信號通路(ITGB4, LAMA1, OSM, ITGB7,  RELN,FGFR1; p=0.030)。

圖2. 體細胞基因突變圖譜

亞克隆進化分析顯示,1例病變局限在雙側卵巢及另1例單側卵巢腫瘤治愈后對側復發的SLCTs患者,雙側卵巢腫瘤克隆均具有特異性,無進化關系,雙側卵巢腫瘤均為原發性SLCTs,未發生轉移。(圖3)

圖3.腫瘤亞克隆進化分析

02 年輕SLCTs患者中胚系及體系的DICER1突變檢出率較高
SLCTs的胚系腫瘤相關基因突變檢出率為35.3%,胚系DICER1突變檢出率為23.5%。在年齡小于18歲的患者中,胚系DICER1突變檢出率為75.0%(3/4),明顯高于老年患者的7.7%(1/13; p=0.022)。同時,腫瘤組織中出現異源性分化的患者DICER1胚系突變檢出率明顯高于不含異源性分化的患者(2/2,100.0% vs. 2/15,13.3%;p=0.044),DICER1胚系突變的患者在初診時更容易出現異源性分化腫瘤(2/4,50.0% vs. 0/13,0.0%; p=0.044)。

另外,4例18歲以下患者的5個腫瘤樣本中,4例有體細胞DICER1的突變(80.0%),且年輕患者的DICER1體細胞突變率明顯高于老年患者(4/5, 80.0% vs. 0/14, 0.0%; p=0.001)。

03 腫瘤相關胚系突變可能提示預后不良
在6名有腫瘤相關基因胚系突變的患者中,3人出現臨床復發,1人死于該疾病,而11名不攜帶該類突變的患者則沒有腫瘤進展或死亡。生存分析顯示,攜帶腫瘤相關胚系突變患者的DFS明顯較無突變患者差(p=0.007)。在4例有胚系DICER1突變的患者中,2例出現臨床復發,1例死亡;13例沒有胚系DICER1突變的患者中僅1例臨床復發,無死亡。胚系DICER1突變的患者更有可能出現臨床復發,預后不良(p=0.069)。(圖4)

圖4. 生存分析

結論和啟示
該項研究首次利用WES解析了中國SLCTs患者的基因組突變圖譜,并發現胚系及體系DICER1突變在年輕患者中的檢出率較高,提示胚系突變檢測對SLCTs患者(特別是18歲以下)可能具有重要的臨床意義,為SLCTs患者和家屬的基因檢測和遺傳咨詢奠定了初步基礎。

 

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