Cell Research發表肝癌早篩臨床研究成果 HIFI技術獲國際權威認可

發布時間 :2021/02/19 來源 :和瑞基因

近日,國家肝癌科學中心/上海東方肝膽外科醫院王紅陽院士團隊、廣州南方醫院侯金林教授團隊與和瑞基因共同完成的研究成果——“Genome-scale profiling of circulating cell-free DNA signatures for early detection of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients”,發表在國際權威期刊Cell Research(IF=20.5)上 。在此研究中,和瑞基因作為共同通訊作者單位深度參與其中,并承擔了隊列樣本的基因檢測、數據挖掘與模型構建等工作。


該研究成果是基于多中心、前瞻性萬人隊列肝癌極早期預警標志物篩查項目——PreCar得出。研究顯示,HIFI技術是用于區分肝癌和非肝癌人群的肝癌早篩基因檢測技術。該技術貫穿了肝癌全病程,從極早期到晚期均有優異表現,其靈敏度和特異性亦達到95.42%和97.91%。

實驗設計
該研究從中國11個省的13家醫院納入3234例樣本,其中肝細胞癌508例、由病毒性肝炎、脂肪肝等引起的肝硬化2250例、健康人群476例,是目前樣本量最大的臨床多中心研究。

該研究采用了最新的下一代測序(NGS)技術,依托于和瑞基因高通量測序及海量數據分析平臺,完成了研究所用樣本的cfDNA全基因組測序及羥甲基化測序,并使用和瑞基因自主研發的機器學習算法完成cfDNA基因組四個維度的特征提取及模型構建,包括5-羥甲基胞嘧啶(5-Hydroxymethylcytosines)、末端序列(motIf)、片段分布(Fragmentation)、核小體印跡(nucleosome footprInt)。最終通過加權整合,綜合利用四個維度特征數據構建了肝癌診斷與篩查模型--HIFI模型(Figure 1)。同時,研究將多中心入組樣本隨機分配為彼此獨立的訓練集、驗證集和測試集,使HIFI模型的分類性能得到充分、客觀的驗證。

Figure 1  Study design
(對應原文supplementary figure 1)

研究結果

通過使用獨立的測試集驗證,HIFI模型對肝細胞癌與肝硬化人群的分類靈敏度與特異性分別達到95.42%與97.83%(Figure 2A);而將對比人群擴大到非肝細胞癌人群時,靈敏度與特異性更是達到了95.42%與97.91%(AUC = 0.996),NPV達到99.68%(Figure 3)。

如前文所述,該研究為大規模多中心臨床研究,這使得我們可以通過對不同中心入組樣本進行獨立的模型性能驗證來客觀檢驗HIFI技術的穩定性。如Figure 2B所示,該項分析結果證實了HIFI技術在各中心入組的測試集樣本中均有較優異的表現,AUC值可達到或超過0.99,說明該技術能夠較好的規避不同中心來源樣本及地域差異。

更重要的是,對比傳統血清學肝癌篩查手段,HIFI技術具有更優異的性能,針對不同病理分期的肝細胞癌都能做到較精準的檢測。如Figure 2H-J所示,HIFI技術在腫瘤體積較小和分期較早時仍然具有穩定的靈敏度表現,以極早期(BCLC 0期)與早期(BCLC A期)肝細胞癌為例,HIFI技術檢測靈敏度相比同期的AFP提升了3倍,比PIVKA-II提高了70%。

通過對臨床信息進一步分組分析結果表明,HIFI技術在各種臨床亞型的高風險患者群體中也有比較穩定的表現(Figure 2C),對于AFP陰性(<20 μg/L)和PIVKA-II陰性(<40 mAU/mL)的肝細胞癌人群,HIFI技術的準確度分別為93.9%和90.9%(Figure 2F, G)。

Figure 2  The diagnostic value of HIFI method
(對應原文figure 1)


Figure 3  Confusion table of binary results of the HIFI method in the HCC vs non-HCC validation/test sets.

(對應原文supplementary figure 2C, D)


主要結論

基于cfDNA獨特的基因組特征,我們通過大規模多中心研究開發了一種新的肝癌綜合篩查診斷方法——HIFI技術,其對區分肝癌與肝硬化和健康對照人群具有較高的準確性。HIFI技術對早期肝癌也具有比較好的篩查效果,由于該類技術的無創性和通用性,使其在高風險人群的公共衛生健康篩查與肝癌早期診斷應用中也有較大的應用前景。

實踐應用 

肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一,目前國內的肝癌早診率較低,大部分患者就醫確診時已屬中晚期,如能通過早篩查、早診斷幫助醫生對其進行早期干預和治療,將能顯著提高患者5年生存率。為解決這一臨床問題,2020年8月,基于PreCar項目的上述研究成果及前瞻性大隊列臨床試驗結果,和瑞基因發布了首款基于HIFI技術的肝癌早篩產品——“萊思寧”,用于高風險人群的肝癌篩查,可比傳統方法提前6-12個月預警肝癌。

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