cfDNA羥甲基化修飾為腺瘤和早期腸癌診斷提供潛在分子標記物

發布時間 :2021/01/20 來源 :和瑞基因

腸癌是發病率第三、死亡率第二的惡性腫瘤。世界衛生組織國際癌癥研究署(IARC)發布的最新數據顯示2020年全球新增結直腸癌患者升至約193萬。約85%的結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是由腺瘤(adenoma,AD)惡變發展而來。然而大多數AD在臨床上沒有典型癥狀,不易被及時發現和干預。因此,在腸鏡檢查還沒有普及或者接受度不高的情況下尋找有效而便捷的方法對AD和CRC進行早期診斷、預測AD到CRC的轉化風險并早期干預,是當前CRC早期診斷和篩查面臨的重要臨床問題。

從AD到CRC的疾病進展過程伴隨著細胞內某些特定分子特征的變化,其中就包括循環DNA(cfDNA)的5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)修飾的變化。為了探索cfDNA作為CRC篩查的潛在診斷分子標記物,和瑞基因和哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院消化內科陶冀主任合作開展前瞻性研究,收集了21位早期CRC患者,21位AD 患者和21位健康人(healthy control,HC)的血漿樣本以及CRC和AD病人的疾病組織樣本,對他們的血漿cfDNA和疾病組織gDNA進行全基因組范圍的5hmC測序,并比較三組人群的cfDNA和gDNA上5hmC修飾變化特征,探索利用外周血cfDNA羥甲基化修飾作為腺瘤和早期腸癌診斷的潛在分子標記物(圖1),研究結果近期發表在知名國際期刊Molecular Oncology(IF=6.57)。


圖2 三組人群的血漿cfDNA上和疾病組織gDNA上5hmC修飾峰值的比較

 

圖3 5hmC修飾豐度在基因上富集的分布圖和三組人群的比較

進一步的三組人群間cfDNA-5hmC修飾區域差異圖譜(圖4)顯示CRC、AD和HC三組人群的cfDNA-5hmC修飾差異區域可以分為四類:疾病-富集簇、AD-富集簇、疾病-丟失簇和AD-丟失簇,并且這些差異修飾區域在各組間不重合。與HC人群和CRC人群相比,AD患者的5hmC富集簇和5hmC丟失簇均顯示出自己特有的5hmC修飾區域;而疾病-富集簇和疾病-丟失簇的5hmC修飾區域在AD人群和CRC人群中均同時發生,說明它們可能與此類腸道疾病發生均有關。其中AD-富集簇的5hmC修飾區域在自由聚類條件下,不僅能將具有腺瘤病史的7個CRC患者聚類在CRC人群中,而且能將AD患者與CRC患者以及HC人群較好分開(圖5),提示AD-富集簇的5hmC修飾區域中可能存在預測AD到CRC轉化風險的潛在分子標記物,值得深入關注。



KEGG功能富集和GO分析表明 AD患者和 CRC患者的cfDNA-5hmC差異區域的基因功能各不相同用,疾病-富集簇和疾病-丟失簇的基因功能覆蓋更廣,AD-富集簇和AD-丟失簇的部分基因功能則表現為它們的亞群,與腺瘤的“平行”進化假說相符,印證了部分AD可以惡變演化為CRC。這些發現加深我們對大腸疾病的認識,并建議在將5hmC作為分子標記物用于早期CRC診斷研究時,入組訓練集的患者應該包括不同病理亞型和時期的AD和CRC患者,尤其要明確是否有腺瘤病史,通過詳細病理類型和大樣本隨訪臨床信息全面篩選預測AD到CRC演變的準確分子標記物。

 

 

 

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