和瑞基因RNA融合檢測Panel發現ROS1基因新融合并使患者臨床獲益

發布時間 :2020/10/22 來源 :和瑞基因

近日,九江市第三人民醫院腫瘤科疏云主任團隊與和瑞基因合作的研究成果《Identification of a Novel MPRIP-ROS1 Fusion and Clinical Efficacy of Crizotinib in an Advanced Lung Adenocarcinoma Patient: A Case Report》發表在《OncoTargets and Therapy》(IF=3.337)雜志上[1]。

該研究報道了一例晚期肺腺癌患者通過和瑞基因針對RNA水平的融合基因檢測Panel發現一種新的ROS1基因融合現象——MPRIP-ROS1,接受酪氨酸激酶抑制劑-克唑替尼治療后,影像學顯示原發灶完全緩解,多處骨轉移灶顯著縮小,無進展生存超過18個月,目前仍然在隨訪中。

病例展示

患者為45歲中國女性,無吸煙史和癌癥家族史,于2019年3月因咳嗽并伴有白粘痰入院就診(Fig.1A)。胸部CT顯示左肺上葉不規則腫塊并伴隨多處淋巴結腫大(Fig.1B和1E)。99mTc-MDP全身骨影像顯示全身多發性轉移性骨損害(Fig.1H)。結合肺部活檢綜合診斷為IVA期(cT4N3M1c) 肺腺癌。

Fig.1 臨床治療過程和影像學特征

為尋求適合患者的臨床治療方案,對患者樣本進行了和瑞基因NGS檢測,基于RNA fusion panel檢測發現ROS1基因35外顯子與MPRIP基因21外顯子發生了罕見的重排(Fig. 2A and 2B)。這是迄今為止發現的首例MPRIP-ROS1融合現象,并通過RT-PCR和Sanger測序驗證了融合斷點(Fig. 2C and 2D)。

Fig. 2 鑒定和驗證一種新型基因融合MPRIP-ROS1 

患者使用克唑替尼治療2個月,胸部CT顯示左肺上葉腫塊和縱隔淋巴結基本消失(Fig. 1C and 1F),患者實現完全緩解(CR)。克唑替尼治療9個月后,左肺上葉未見明顯腫塊,縱膈未見明顯腫大淋巴結(Fig. 1D and 1G),全身骨影像顯示多處骨轉移病灶濃聚明顯減淡并減少 (Fig. 1I) 。截至2020年10月,患者病情穩定,達到至少18個月的無進展生存期(PFS),并持續隨訪中。

結論和啟示

本研究通過基于RNA的NGS檢測在伴隨多處骨轉移的晚期肺腺癌患者樣本中發現了新的融合變異MPRIP-ROS1,經克唑替尼單藥治療后,原發灶和轉移灶均表現出持續緩解;提示DNA NGS法結合基于RNA的NGS檢測有助于提高融合變異的檢出率,增加患者接受靶向治療的獲益機會。

關于基因融合的檢測

非小細胞肺癌NCCN指南在分子和標志物檢測原則中指出,針對經過廣泛的基因檢測未發現驅動基因突變的患者(尤其是從不吸煙者),推薦基于RNA的NGS檢測方法以最大限度的發現基因融合事件。所以,DNA+RNA NGS法檢測基因融合是權威指南的推薦檢測模式。

那為什么要進行DNA+RNA雙重檢測融合呢?

2019年發表在CCR的文章《Wake up and smell the fusions: Single modality molecular testing misses drivers》,如是說:“there is no perfect assay that will detect 100% of the potential actionable alterations in patient samples.” [2]。就是說,對于融合沒有完美的檢測方法,基于DNA的檢測當遇到下述情況時,就顯得捉襟見肘:

  • 內含子序列較長(如NTRK3、NRG1),探針難以全面覆蓋;
  • 內含子區域存在重復序列(如ROS1 intron31),探針設計難度高,生信算法難度高,
  • 測序數據難以比對;
  • 腫瘤細胞占比低,突變豐度低于檢測下限,無法檢出;
  • 特定內含子低質量測序和復雜重排形式,無法捕獲序列信息。

而RNA水平的檢測方法,聚焦剪接后的外顯子測序,不涉及內含子;而且,如果融合基因在RNA水平存在過表達,則可以彌補低突變豐度DNA無法檢出的情況。但是,RNA樣本類型又面臨一個不夠穩定,實驗失敗率高的問題。所以,綜合DNA+RNA雙維度共檢基因融合,就顯得尤為必要。

2019年MSKCC發表在CCR的研究則從臨床實際應用角度進行了回答[3]。研究對254例DNA-NGS檢測驅動基因陰性且具有足夠樣本的患者再次進行靶向RNAseq panel測序,有13% (33/254)的患者檢出了靶向藥相關融合突變,其中10例患者接受相匹配的靶向治療,跟蹤隨訪顯示,80%的患者出現不同程度的臨床獲益。

所以從臨床研究來看,綜合DNA+RNA雙維度共檢基因融合,可以更大程度地發現融合事件,使更多患者從靶向治療中獲益。

和瑞基因也緊跟臨床檢測需求,在前不久推出了采用DNA+RNA雙維度檢測基因融合面向泛實體瘤患者的伴隨診斷產品:和全安——實體瘤全靶點基因檢測(654基因)和WES-PLUS腫瘤全面檢測;產品除了覆蓋全面的藥物靶點,同時包含了六大類的免疫治療標志物,滿足免疫治療的精準診療需求。

參考文獻

[1] Shu Y, Li H, Shang H, Chen J, Su X, Le W, Lei Y, Tao L, Zou C, Wu W. Identification of a Novel MPRIP-ROS1 Fusion and Clinical Efficacy of Crizotinib in an Advanced Lung Adenocarcinoma Patient: A Case Report. Onco Targets Ther. 2020;13:10387-10391
[2] Davies KD, Aisner DL. Wake Up and Smell the Fusions: Single-Modality Molecular Testing Misses Drivers. Clin Cancer Res. 2019;25(15):4586-4588.
[3] Benayed R, Offin M, Mullaney K, et al. High Yield of RNA Sequencing for Targetable Kinase Fusions in Lung Adenocarcinomas with No Mitogenic Driver Alteration Detected by DNA Sequencing and Low Tumor Mutation Burden. Clin Cancer Res. 2019;25(15):4712-4722.

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